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【盤點】2019年10月3日Blood研究精選

2019-10-4 作者:MedSci   來源:MedSci原創 我要評論0
Tags: Blood  



【1】派姆單抗單藥治療RRcHL可獲得持久的緩解


程序性死亡蛋白1抑制劑被推薦用于治療復發性/難治性經典霍奇金淋巴瘤(RRcHL),近日研究人員開展了一個為期2年的2期臨床試驗,研究派姆單抗用于HL患者的療效和安全性。

共有210位患者,分成了3個隊列。中位隨訪時間為27.6個月,客觀緩解率(ORR)為71.9%;完全緩解率(CRR)為27.6%;部分緩解率為44.3%。1、2、3隊列的ORR和CRR分別是76.8%和26.1%、66.7%和25.9%、73.3%和31.7%。所有患者的中位緩解持續時間為16.5個月,1、2、3隊列的分別是22.1個月、11.1個月、24.4個月。部分緩解的患者的中位無進展存活期為13.8 個月,病情穩定的患者的為10.9個月。最常見的是中性粒細胞減少和腹瀉。

【2】KDM4/JMJD2組蛋白去甲基化對造血干細胞的維持至關重要


KDM4/JMJD2是H3K9-和H3K36-特異性去甲基化酶,被認為有望成為攜帶MLL易位的急性髓系白血病(AML)的治療靶點。近日研究人員通過考察耗竭KDM4活性對正常造血的長期影響,以探討持續抑制這些酶的潛在副作用。

利用條件性Kdm4a/Kdm4b/Kdm4c三敲除小鼠,研究人員證實KDM4活性是維持體內造血干細胞(HSC)的必要條件。敲除KDM4去甲基酶導致H3K9me3在轉錄起始位點積累,并相應下調造血干細胞中多個基因的表達。研究人員發現Taf1b和Nom1兩個基友對造血細胞的維持至關重要。

【3】乙酰化激活LMO2對造血作用和T-ALL病的發生


LMO2(造血轉錄因子LIM結構域-only-2)是TAL1轉錄復合體的成員之一,在早期造血中發揮重要作用,常在T細胞急性淋巴細胞白血病(T-ALL)患者中激活。近期,研究人員發現LMO2是通過煙酰胺磷脂酰轉移酶(NAMPT)/去乙酰化酶2 (SIRT2)通路將第74位和78位上的賴氨酸脫乙酰化來激活的。

LMO2去乙酰化使LMO2與LDB1相互作用,進而激活TAL1復合物。通過去乙酰化,NAMPT/SIRT2介導的LMO2活化對誘導多能干細胞(iPS)的造血分化和斑馬魚胚胎血液形成至關重要。在T-ALL患者中,去乙酰化的LMO2可誘導TAL1復雜靶基因HHEX、NKX3.1表達,并可誘導LMO2自我調控。與此相一致,抑制NAMPT或SIRT2可通過消除LMO2的去乙酰化作用,抑制T-ALL細胞在體外生長、抑制其在體內種植。

【4】PHF19通過增強PRC2來促進MM的發生發展


多梳抑制復合物2 (PRC2)失調可在一定程度上通過催化組蛋白H3賴氨酸27 (H3K27me3)三甲基化促進血液惡性腫瘤的發展。但PRC2的活性在多種血癌中失調的機制基本尚未明確。

近期,研究人員發現PRC2相關因子,PHD手指蛋白19(PHF19)是多發性骨髓瘤(MM)腫瘤發生過程中的重要介質。現已發現PHF19過表達或遺傳擴增與MM和漿細胞白血病患者的惡性進展相關。采用多種MM模型,研究人員證實PHF19對腫瘤細胞在體內外的生長都至關重要,在機制上,PHF19介導的致癌作用依賴其與PRC2的生理互作以及PHF19的染色質結合功能。ChiP測序和RNA測序顯示,在MM細胞中,PHF19對維持H2K27me3圖譜和PRC2靶點(包括對MM腫瘤發生至關重要的細胞周期抑制因子和JAK-STAT信號基因)的適度表達均具有重要作用。對MM患者樣本的轉錄本數據庫進行關聯研究進一步支持PHF19調節的信號通路的臨床關聯。



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